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    栓塞微球的評價與處方優化(博迅GXZ-9240MBE使用)

    返回列表 來源:未知 發布日期:2019-11-13 11:34【

    以經導管動脈化學治療( 化療) 栓塞( transcatheter arterial chemoembolization,TACE) 為代表的介入治療是 20 世紀 80 年代發展起來的一種非手術腫瘤治療方法, 其操作簡單易行、安全可靠,對患者創傷小,治療費用較 低,近期療效顯著,已經被公認為中晚期肝癌非手術療 法的首選方案,是肝癌患者姑息治療及術前、術后輔助 治療的有效手段。栓塞材料是決定治療效果的關鍵 因素,傳統栓塞劑如明膠海綿、淀粉微球、聚乙烯醇 ( polyving akohol,PVA) 等大小不等,形狀不一,不易達 到末梢栓塞的目的,一定程度上影響了介入治療的效果。

    1 儀器與試藥

    1.1 儀 器

    AUW 220D 型雙量程分析天 平 ( 日 本 Shimadzu 公司,感量: 0.1 mg /0.01 mg) ; DF-101S 集熱 式恒溫加熱磁力攪拌器( 河南予華儀器有限公司) ; 博迅GXZ-9240MBE 型鼓風干燥箱( 上海博迅實業有限公 司醫療 設 備 廠) ; 科偉數顯電熱恒溫水浴鍋; 美 國 Labconco 公 司 FreeZone 6L 型 臺 式 凍 干 機; 英 國 Malvern 公司 Nano-ZS 90 型激光粒度儀; 荷蘭 FEI 公司 Tecnai G2 20 型透射電子顯微鏡( TEM) ; 日本 Hitachi 公司 F-4500 型熒光分光光度計; 美國 Millipore 公司 Milli-Q 超純水系統。

    1. 2 試 藥

    N-異丙基丙烯酰胺 ( N-isopropylacrylamide,NIPAM) 和 N,N'-亞甲基雙丙烯酰胺( N, N'-methylene bisacrylamide,MBA) 均 購 自 梯 希 愛 ( 上海) 化成工業發展有限公司,批號: I0401,E1086,使用 前用環己烷和甲醇重結晶; 丙烯酸( acrylic acid,AA) 購自國藥集團化學試劑有限公司,批號: 20170323,使 用前重蒸; 十二烷基硫酸鈉( sodium dodecyl sulfate, SDS) 、過硫酸鉀( potassium persulfate,KPS) 等使用前 未做進一步純化。多柔比星( doxorubicin,DOX) 購自 浙江 海 正 藥 業 股 份 有 限 公 司,批 號: 170401,含 量 ≥99.5%。實驗用水均為 Milli-Q 超純水。

    2 方法與結果

    2.1 聚( N-異丙基丙烯酰胺-co-丙烯酸) 納米凝膠的制備

    稱取共聚單體 NIPAM 1.13 g、AA 0.08 g、交聯劑 MBA 0.08 g、乳化劑 SDS 0.06 g 于 500 mL 四口燒瓶, 加水 190 mL,攪拌使溶解。通氮氣( N2 ) 至液面以下, 驅盡燒瓶內空氣后升溫至 70 ℃。加入 2 mg· mL-1 引 發劑 KPS 溶 液 10 mL,在 N2 氛 圍 下 反 應 5 h,得 P ( NIPAM-co-AA) 納米凝膠( 記為 PNA) ,透析除去未反 應的單體和其他小分子物質,凍干。

    2.2 納米凝膠的形貌

    取 PNA 納米凝膠粉末適量, 加水溶解并稀釋制成 0.1 mg·mL-1 溶液,搖勻,取 2 滴 于碳膜覆蓋的 400 目銅網上,10 mg·mL-1 磷鎢酸染色 后室 溫 下 晾 干,透射電子顯微鏡觀察,加 速 電 壓 200 kV,結果見圖 1。凝膠顆粒形貌近似較均一微球, 粒徑約 100 nm。

    2.3 納米凝膠微球的溫敏性

    取 PNA 納米凝膠粉末 約 50 mg,加水 10 mL 使溶解,置于 25 ~ 40 ℃ 恒溫水 浴,參照“粒度和粒度分布測定法”( 《中華人民共和國 藥典》2015 年版通則 0982 第三法) ,使檢測器遮光率8% ~20%,測定不同溫度下溶液中納米凝膠微球的粒 徑,每個測量溫度下樣品至少平衡 5 min,結果見圖 2。 PNA 納米凝膠微球具有明顯溫敏性,25 ℃ 時粒徑約 150 nm,高于 TEM 測定的結果。隨著溫度升高,微球 粒徑逐步降低,35 ℃后基本穩定,約 50 nm。

    3 討論

    3.1 溫敏納米凝膠的栓塞機制

    由于 NIPAM 結構同 時含有親水的酰胺基和疏水的異丙基,低于相變溫度 時,分子內氫鍵占主導,凝膠微球處于溶脹狀態,體積 較大。隨著溫度的升高,氫鍵被破壞,分子內疏水作用占主導,導致凝膠微球收縮,體積變小。但是當溫 敏凝膠用于栓塞時,并不是通過微球本身完成栓塞,而 是通過微球之間的疏水作用,形成宏觀上的凝膠阻塞 血管。因此可以避免小顆粒的溫敏納米凝膠載藥栓塞 微球通過腫瘤血竇或動靜脈吻合口,使化療藥更多的 進入人體循環,甚至通過肝血管床,在肺部及其他器官 形成致命性誤栓,導致肢體麻木、癱瘓、腦卒中、死亡等 嚴重后果。

    3.2 正交實驗的數據處理

    當指標較多時,每個指標 優選的條件可能相互矛盾,對某一效應有利的條件可 能對其他效應不利,如載藥量和相變溫度,前者要求越 高越好,后者則不然。因此各效應間應達成妥協,使所 有指標綜合為一個可反映總體效應結果。本文采用 Hassan“歸一化”法,將每個指標數學轉換,均標準化為 0~1 的總評“歸一值”。 溫敏納米凝膠載藥微球具有液體栓塞劑的優點, 流動性好,不需要高壓注入,能避免栓塞劑反流或異位 栓塞的發生,對不同形狀、部位均能實現栓塞。而通過 溶膠-凝膠轉變實現栓塞,又具有顆粒栓塞劑的優點, 粘度低,剪切變稀顯著,相變行為豐富,具有較大強度。 且以溫度作為調控因素,避免有機溶劑和交聯劑的使 用,使用也更為安全,更適合用于血管栓塞。 納米凝膠處方中 AA 用量是決定其載藥量和相變 溫度的關鍵,隨著 AA 用量增加,凝膠親水性增加,因 此顆粒體積增大,相變溫度升高。由于 DOX 是通 過羧基的靜電吸附作用負載于微球中,所以載藥量隨 著 AA 的用量的增加而增大。該載藥方式制備過程簡 單,可自發進行,特別適合負載帶電荷藥物。根據 最終優化的處方,NIPAM、AA、MBA 和 SDS 的用量分 別為 1.13,0.32,0.04 和 0.06 g,制備的 3 批栓塞微球載 藥量為( 19.01±0.82) %,相變溫度為( 36.6±2) ℃,有望 以優秀的負載 DOX 栓塞材料用于 TACE 的治療。





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