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    代乙酰胺類化合物的合成及抗菌活性分析(SPX-

    返回列表 來源:未知 發布日期:2019-12-18 09:43【

    1 實驗部分


     1. 1 儀器與試劑


     X-4 型數字顯微熔點測定儀( 北京泰克儀器 有 限 公 司 ) ,溫 度 未 校 正; JEOL-ECX500 型 500MHz 核 磁 共 振 譜 儀 ( 日本電子株式會社) , TMS 為內標; LC-MS 1100 /MSD 液質聯用儀( 美國 Agilent 公司) ; Elementar Vario-Ⅲ型元素分析儀 ( 德國 Elementar 公司) ; SPX-2508B-Z 生化培養箱 ( 上海博迅實業有限公司醫療設備廠) ; SW-CJ-1G 超凈工作臺( 蘇州凈化設備有限公司) 。所用試 劑均為市售分析純。 


    1. 2 合成

    1、2 和 3 的合成 3,4,5-三甲氧 基苯甲酸甲酯( 1) 、3,4,5-三甲氧基苯甲酰肼( 2) 和 5-( 3,4,5-三甲氧基苯基) -4H-1,2,4-三唑-3-硫 醇( 3) 的合成參照的方法。 1. 2. 2 2-( ( 5-( 3,4,5-三甲氧基苯基) -4H-1,2,4- 三唑-3-基) 硫) 乙 酸 乙 酯 ( 4 ) 的 合 成 稱 取 13. 35g( 50mmol) 化合物 3 和 80mL 蒸餾水置于 250mL 三口燒瓶中,加入 3. 0g ( 75mmol) NaOH, 于室 溫 下 攪 拌 至 溶 液 澄 清。隨 后,逐 滴 加 入8. 25g( 55mmol) 溴乙酸乙酯。滴加完畢,于室溫 下反應 5h,TLC 監測反應。待原料反應完全,停 止攪拌,抽濾,烘干,得白色粉末狀固體,用乙醇重 結晶得到白色固體,產 率 85. 3%,熔 點 109 ~ 111℃ ; 1 H NMR ( 500MHz,DMSO-d6 ) δ: 14. 41( s, 1H,NH) ,7. 27( s,2H,Ph-H) ,4. 13( q,J = 7. 0Hz, 2H,CH2-) ,4. 03 ( s,2H,CH2-) ,3. 85 ( s,6H, CH3O-) ,3. 72( s,3H,CH3O-) ,1. 19( t,J = 6. 9Hz, 3H,CH3-) ; 13 C NMR ( 126MHz,DMSO-d6 ) δ: 169. 3,159. 2,155. 8,153. 8,139. 7,132. 0,129. 1, 122. 4,104. 0,61. 4,60. 6,56. 5,33. 8,14. 5。1. 2. 3 2-( ( 5-( 3,4,5-三甲氧基苯基) -4H-1,2,4- 三唑-3-基) 硫) 乙 酸 ( 5 ) 的 合 成 稱 取 14. 2g ( 40mmol) 化合物 4 和 3. 36g( 60mmol) KOH 置于 250mL 三口燒瓶中,加入 150mL 蒸餾水,回流 3h。 冷卻至室溫,過濾除去不溶物,收集濾液,用 10% HCl 調節 pH 至 4 ~ 5,生成大量白色固體,抽濾, 烘干,得白色粗產物,用乙醇重結晶得到白色固 體,產 率 92. 5%,熔 點 151 ~ 152℃ ; 1 H NMR ( 500MHz,DMSO-d6 ) δ: 14. 38( s,1H,NH) ,12. 84 ( brs,1H,COOH) ,7. 27 ( s,2H,Ph-H) ,4. 00 ( s, 2H,CH2-) ,3. 85 ( s,6H,CH3O-) ,3. 72 ( s,3H,CH3O-) ; 13C NMR ( 126MHz,DMSO-d6 ) δ: 170. 5, 159. 5,155. 8,153. 7,139. 5,122. 5,103. 9,60. 6, 56. 5,34. 3。


    1. 3 抗獼猴桃軟腐病的抑菌活性測試

    采用抑制菌絲生長速率法測定目標化 合物 6a ~ 6m 的體外抑菌活性。在藥劑濃度為 50μg /mL 時,以獼猴桃軟腐病中的葡萄座腔菌、 擬莖點霉菌和灰霉菌為測試菌種,在馬鈴薯葡萄 糖瓊脂培養基( PDA) 上測試目標化合物 6a ~ 6m 抑菌活性,以商品藥劑嘧霉胺為對照藥劑。

    2 結果與討論

    2. 1 目標化合物的合成及表征

    中間體及目標化合物的合成路線如圖式 1 所 示。以 3,4,5-三甲氧基苯甲酸、氨基硫脲為原料, 經縮合、環化等反應得到中間體 3; 中間體 3 與溴 乙酸乙酯在堿性條件下反應得到中間體 4,進一 步水解得到中間體 5; 中間體 5 與脂肪胺在 EDCI 和 HOBT 存在的條件下進行縮合得到目標化合物 6a ~ 6m。 在1 H NMR 譜圖中,苯環上氫的化學位移在 8. 27 ~ 8. 28 處有一組單峰,與巰基相連的-CH2-的 化學位移在 3. 85 ~ 4. 25 處有一組單峰,苯環上 3 個 CH3O 的化學位移在 3. 85 和 3. 71 處出現 2 組 單峰。在 ESI-MS 譜圖中,所有目標化合物均顯示 出較強的[M+H]+ 或[M+Na]+ 峰) 。

    2. 2 目標化合物抑菌活性測試

    采用抑制菌絲生長速率法,以商品藥劑嘧霉 胺為對照,在藥劑濃度 50μg /mL 時測試了目標化 合物 6a ~ 6m 對獼猴桃軟腐病中的葡萄座腔菌、 擬莖點霉菌和灰霉菌等三株菌的體外抑菌活性, 結果見表 1。化合物 6a ~ 6m 對葡萄座腔菌、擬莖 點霉菌和灰霉菌都表現出一定抑制活性。目標化 合物對葡萄座腔菌的抑制率在 28. 4% ~ 89. 3%之 間,其中,化合物 6k 和 6l 的抑制率為 85. 3%和 89. 6%,與對照藥嘧霉胺的抑制活性相當; 化合物 6a ~ 6m 對擬莖點霉菌的抑制率在 31. 8% ~ 91. 3%,其中,化合物 6c、6d、6h 和 6k 的抑制率均 在 81. 7% ~ 87. 8%,化合物 6l 對擬莖點霉菌的抑 制率為 91. 3%,活性優于對照藥嘧霉胺; 化合物 6a ~ 6m 對灰霉菌的抑制率在 45. 7% ~ 85. 3%,其 中,化合物 6d、6h、6k 和 6l 的抑制率均在 80. 8% ~ 85. 8%,與對照藥嘧霉胺的活性相當。


    3 結論

    為尋找具有高活性的農藥化合物,以 3,4,5- 三甲氧基苯甲酸為原料,經過酯化、肼解、環化、醚 化、水解、縮合等步驟合成了 13 個三唑硫基乙酰 胺類化合物。初步生物活性測試結果表明,大部 分目標化合物對獼猴桃軟腐病中的葡萄座腔菌、 擬莖點霉菌和灰霉菌具有較好的抑制活性。其中 化合物 6k 和 6l 對葡萄座腔菌、擬莖點霉菌和灰 霉菌的抑制活性在 83. 4% ~ 91. 3%,化合物 6k 對 葡萄座腔菌和擬莖點霉菌的 EC50 值為 46. 6 和 30. 8 μg /mL,均優于對照藥劑嘧霉胺。該系列化 合物均對獼猴桃軟腐病中的葡萄座腔菌、擬莖點 霉菌和灰霉菌具有一定抑菌活性,在此基礎上進 一步對其進行結構修飾和優化,有望獲得較高生 物活性的農藥小分子。





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