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    雙季銨鹽化合物的結構研究(博迅SPX-250B-G使用)

    返回列表 來源:未知 發布日期:2019-11-12 09:30【

    有害細菌對人和動、植物有極大危害,嚴重影響人們的健康,甚至危及生命。隨著人們對生 活環境逐漸重視,對于有害細菌的抑制及殺滅要求不斷提高。近幾年來,涌現出大量新型的季銨鹽類 殺菌劑,同時也出現了大量的相關市售產品,如十二烷基二甲基芐基氯化銨( 潔爾滅) 、十二烷基二甲基芐基溴化銨( 新潔爾滅) 等。長鏈烷基季銨鹽類殺菌劑具有獨特的四價氮結構,其親水的陽離子和 疏水的長鏈與細菌表面結合后,通過改變細菌菌膜的電勢致使細菌菌膜破裂,進而達到殺死細菌的 目的。該類消毒劑大部分為單季銨鹽,如新潔爾滅是單季銨鹽為主要組分的代表類市售產品。然 而,近期研究發現,細菌對于單季銨鹽的耐受性增高,敏感性下降,使得單季銨鹽類產品的使用受到 限制。因此,開發雙季銨鹽殺菌劑具有重要的研究價值。

    1 實驗部分

    1. 1 試劑與儀器

    無水甲醇、乙醚、N,N-二甲基甲酰胺( DMF) 、二甲基亞砜( DMSO) 、N-甲基二乙醇胺、1,3-二 溴丙烷、N,N-二甲基乙醇胺、醋酸氯己定( CA 苯扎氯銨( BZK) ) 均為分析純,購自國藥集團化學試劑 有限公司; DF - 101S 集熱式恒溫加熱磁力攪拌器( 鄭州長城科工貿有限公司) ; 傅立葉變換紅外光譜 儀( Perkin - Elmer 公司) ; Bruker Avance 400 核磁共振儀( 德國 Bruker 公司) ; KYC 1102C 型雙層空氣搖 床( 上海福瑪實驗設備有限公司) ; 博迅SPX-250B-G 型培養箱( 上海博訊實業有限公司醫療設備廠) 、 Vario EL cube 元素分析儀( Elementar 公司) 。

    1. 2 QAS -1 的合成

    取 1,3-二溴丙烷( 2. 0 g,10. 0 mmol) 和 N,N-二甲基乙醇胺( 1. 78 g,20. 0 mmol) 置于裝有 3 mL DMF 的 25 mL 圓底燒瓶中,薄層分析法( TLC) 跟蹤檢測,60 ℃ 下攪拌回流反應 5 h,無水乙醚沉淀得 到粗產物,重結晶得白色固體 QAS - 1( 3. 25 g,85% ) 。熔點: 125 ~ 128 ℃。IR( cm - 1 ) : 3 313( br) , 2 967( m) ,1 480 ( m) ,1 370 ( m) ,1 080 ( s) ,1 045 ( s) ,997 ( s) ,938 ( s) ,922 ( s) ,849 ( m) 。1 H NMR( 400 MHz,DMSO - D6 ) δ: 5. 31( t,J = 4. 9 Hz,2H,—OH) ,3. 84( t,J = 6. 2 Hz,4H,—CH2 ) , 3. 50( t,J = 6. 2 Hz,4H,—CH2 ) ,3. 40( t,J = 8. 3 Hz,4H,—CH2 ) ,3. 16( s,12H,—CH3 ) ,2. 27 ( m,J = 4. 6 Hz,2H,—CH2 ) 。13 C NMR( 100 MHz,DMSO - D6 ) δ: 65. 42,60. 87,55. 29,51. 64, 17. 32。Elemental analysis( % ) calcd for C11H28Br2N2O2 ( 378. 05) : C 34. 75,H 7. 42,N 7. 37; Found: C 34. 72,H 7. 38,N 7. 32。

    1. 3 QAS -2 的合成

    取 1,3-二溴丙烷( 2. 0 g,10. 0 mmol) 和 N-甲基二乙醇胺( 2. 14 g,20. 0 mmol) 置于裝有 3 mL DMF 的 25 mL 圓底燒瓶中,TLC 跟蹤檢測,60 ℃ 下攪拌回流反應 5 h,無水乙醚沉淀得到粗產物,重結晶 得白色固體 QAS - 2 ( 3. 10 g,83% ) 。熔點: 92 ~ 95 ℃。IR( cm - 1 ) : 3 267 ( br) ,2 956 ( m) ,1 476 ( m) ,1 076( s) ,1 047( s) ,950( s) ,897( m) 。1 H NMR( 400 MHz,DMSO - D6 ) δ: 5. 30( t,J = 4. 8 Hz, 4H,—OH) ,3. 85( t,J = 6. 4 Hz,8H,—CH2 ) ,3. 55( t,J = 6. 4 Hz,8H,—CH2 ) ,3. 41( t,J = 8. 2 Hz,4H,—CH2 ) ,3. 17( s,6H,—CH3 ) ,2. 26( m,2H,—CH2 ) 。13 C NMR( 100 MHz,DMSO - D6 ) δ: 63. 63,58. 70,54. 70,49. 31,16. 48。Elemental analysis( % ) calcd for C13 H32 Br2N2O4 ( 438. 07 ) : C 35. 47,H 7. 33,N 6. 36; Found: C 35. 40,H 7. 37,N 6. 34。

    1. 4 抗菌活性測試

    供試菌株: 細菌有金黃色葡萄球菌( S. Aureus( ATCC6538) ) 、大腸桿菌( E. Coli( ATCC25922) ) 、綠 膿桿菌( P. Aeruginosa( ATCC9027) ) 、變形桿菌( Proteus vulgaris( CMCC( B) 49027) ) ; 真菌有白色念珠菌 ( Canidia Albicans( ATCC10231) 。醋酸氯己定( CA) 和苯扎氯銨( BZK) 為陽性對照品。 菌液的配制: 取復蘇后的菌液于 EP 管中,1 000 r/min 下離心 5 min,棄去培養液,用磷酸鹽緩沖 液配成 1. 0 × 108 、1. 0 × 106 CFU/mL 的菌液,備用。 樣品及對照品溶液的配制: 分別取 CA、BZK、QAS - 1 和 QAS - 2 樣品 25 mg,配制成濃度為 2 500、1 600、1 000、500、100 mg·L - 1 的待測藥液。 抑菌圈的測定: 取 0. 1 mL 濃度為 1. 0 × 108 CFU/mL 的菌液涂布于培養基中,將高壓滅菌后的圓形 濾紙片( 直徑 6. 0 mm) 分別貼在培養基中。設置 2 500、1 000、500、100 mg·L - 1 藥液組,每組滴加待 測液 7 μL,另設置空白對照組,于 37 ℃恒溫培養箱培養 10 h,測定抑菌圈的直徑。實驗重復 3 次,結 果取平均值。 最低抑菌濃度( MIC) 的測定: 設置濃度組別為 800、400、200、100、50、25、12. 5、6. 25、3. 125 mg·L - 1 ,另設空白對照組,各組試管分別加入 0. 1 mL 濃度為 1. 0 × 106 CFU/mL 菌懸液。各組試管均 置于 37 ℃培養箱中培養 24 h,記錄 MIC 值。 最低殺菌濃度( MBC) 的測定: 將藥品有效抑菌濃度藥液 0. 1 mL 移種至培養皿,并置于 37 ℃ 培養 箱中培養 24 h。記錄菌落數,以培養皿中計數少于 5 個菌落作為最低殺菌濃度( MBC) 。

    1. 5 細胞毒性測試

    以 QAS - 1 為代表,采用 MTT 法測定 QAS - 1 對人正常肝細胞( LO2) 和人永生化表皮細胞 ( HaCat) 的細胞毒性。培養細胞至對數生長期,制備細胞懸液,接種于 96 孔培養板中,每孔 200 μL, 于 37 ℃二氧化碳培養箱中培養 12 h,棄培養液,加入 100 μL 制備好的 QAS - 1、BZK、CA 溶液,繼 續培養 12 h,棄上清液,加入 200 μL MTT 溶液( 10% ) ,于 37 ℃ 孵育 4 h 后,棄去上清液,加入 150 μL DMSO,于 570 nm 處測定吸光度值,評價 QAS -1 的細胞毒性。

    2 結果與討論

    通過一步法分別合成了 2 種具有雙季銨基團的季銨鹽( QAS -1 和 QAS -2) ,并通過 FTIR、 NMR 和元素分析確證了其結構 。QAS - 1 的1 H NMR 中,5. 31 ppm 處的三重峰對應 對稱羥基上的 2 個質子,3. 84 ppm 和 3. 40 ppm 處的峰對應與 N 相連的亞甲基上的質子,3. 50 ppm 處 對應與—OH 連接的亞甲基上的質子,3. 16 ppm 處的 12 個氫對應季銨鹽中 4 個甲基的質子,2. 27 ppm 處的氫對應丙烷中間亞甲基上的質子; 在 QAS - 2 的1 H NMR 中,相同的羥基質子氫在 5. 30 ppm 處, 中間橋聯丙基的氫分別在 3. 42 ppm 和 2. 26 ppm,16 個亞甲基氫的化學位移在 3. 85 ppm 和 3. 55 ppm 處,6 個甲基氫的化學位移在 3. 17 ppm 處。13 C NMR 顯示,51. 64 ppm 對應與羥基相連的 2 個亞 甲基碳,55. 29 ppm 則對應 4 個甲基上的碳原子,65. 42 ppm 和 60. 87 ppm 對應與氮原子直接相連的亞 甲基的 2 個碳原子,而 17. 32 ppm 對應丙基中間的碳原子; QAS - 2 的羥乙基中碳的化學位移在 63. 63、54. 70 ppm,橋聯丙基碳的化學位移在 58. 70 ppm 和 16. 48 ppm,甲基碳在 49. 31 ppm 處。另 外,紅外光譜數據顯示,3 313 cm - 1 和 3 267 cm - 1 處的吸收峰對應官能團—OH 的吸收峰。以上結構分 析均證實了雙季銨鹽 QAS -1 和 QAS -2 結構的正確性。 該方法操作簡便,制備得到的雙季銨鹽 QAS - 1 和 QAS - 2,產率均在 80% 以上。目標產物均為 白色固體,極性較大,在石油醚、乙醚、丙酮等非極性或弱極性有機溶劑中不易溶解,易溶于水、甲 醇、乙醇、DMF、DMSO。

    3 結 論

    本文以二溴丙烷、N,N-二甲基乙醇胺、N-甲基二乙醇胺為原料合成雙季銨鹽 QAS - 1 和 QAS - 2,并通過 FTIR、NMR 和元素分析對其結構進行了表征,測試了 2 種季銨鹽對 S. aureus、E. coli、 P. Aeruginosa、Proteus vulgaris 和 Canidia Albicans 5 種菌株的抗菌性能,并通過 SEM 及 TEM 研究了該類 季銨鹽的殺菌作用機理。結果顯示,2 種雙季銨鹽對所選菌株均具有一定的抑菌活性,且對真菌的殺 菌效果顯著優于細菌; 作用機理研究顯示,該類季銨鹽通過作用于細菌細胞壁,破壞細菌細胞壁的完 整性,從而達到殺滅細菌的作用。毒性實驗顯示 QAS - 1 對細胞的殺傷能力明顯低于陽性對照組 CA 和 BZK。總體來看,該類季銨鹽的合成工藝簡單,水溶性和抗菌活性良好,細胞毒性小,在抗菌領域 中具有潛在的應用價值,為開發具有高效、低毒的新型抗菌藥物提供了實驗基礎。



     


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